新型抗体药物:中国生物药产业的未来力量——价值、版图与开发策略(双抗篇)

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新型抗体药物:中国生物药产业的未来力量——价值、版图与开发策略(双抗篇)

       已上市的抗体药物涉及到肿瘤、免疫相关疾病,另外还有神经、呼吸、代谢、骨疾病等众多领域,为人类疾病的治疗提供了丰富的产品和策略,显现出了巨大的社会效益。2016年全球抗体药物销售额已经突破1000亿美元(含Fc融合蛋白),在临床及商业上取得了巨大的成功。


       目前人们通过对抗体药物结构的改造,发展出了一些新的方向,如抗体偶联物、双特异性抗体、单域抗体(又称纳米抗体)等新型抗体,这种调整有助于改进标准结构抗体的一些固有缺陷,更好地满足临床用药需求。新型抗体药物代表抗体产业新的发展方向,是中国生物药产业的未来力量。本文对其中双特异性抗体药物目前的总体情况进行综述介绍。


一、双特异性抗体药物基本情况


       (1) 简要介绍


       双特异性抗体(bispecific antibody, BsAb)是一类是采用抗体工程和基因工程技术构建的,可以同时特异性结合两种抗原或两个表位的抗体分子。主要的生产方法有三种,重组DNA方法、细胞杂交瘤技术、化学偶联方法。其中以重组DNA方法最为常用。目前国际上已批准上市的双特异性抗体药物有3个,分别是Catumaxomab、Blinatumomab、Emicizumab。如下表1:


表1 目前获批上市的双特异性抗体药物

       (2) 双抗药物的分类


       现阶段通常把双特异性抗体按结构大致分为两类:IgG类结构和非IgG类结构。其中IgG类结构又可分为对称(symmetric)和非对称结构(asymmetric)两类。结构如下图1所示:

图1 双特异性抗体的多种结构设计

       (3) 抗体技术平台


       与通常意义上的抗体分子不同,双特异性抗体在自然状态下并不存在,需要通过重组DNA或细胞融合技术人工制备实现。经过多年的技术研究,目前已有多种不同的结构设计策略出现。具有代表性的双特异性抗体技术平台如下表2所列:

表2 双特异性抗体技术平台一览

二、双特异性抗体的应用价值

       双特异性抗体的应用价值是多方面的,目前主要关注其在疾病治疗中的应用,同时双特异性抗体已经在临床诊断、医学成像以及其他方面体现出巨大的潜力和重要价值。


       (1) 同时阻断两个病理通路


       肿瘤和一些复杂疾病由多方面原因引起,多个信号通路参与病理的发生发展,仅采用单靶向的治疗往往作用有限。双特异性抗体可以同时阻断两个病理发生的通路,实现许多单抗药物或联合用药不能兼备的疾病治疗作用,发挥特殊的生物学功能,前景广阔。另外,一些双特异性抗体可以穿透血脑屏障,靶向作用于神经性疾病的病原发生中介。


       (2) CAR-T应用


       以T淋巴细胞为主要效应细胞的肿瘤免疫疗法,如嵌合抗原受体T细胞( chimeric antigen receptor T cells, CART)是免疫治疗领域的重大突破。双特异性抗体可将T细胞和自然杀伤细胞重定向到肿瘤细胞。比如,用抗CD3抗体与肿瘤靶向抗体进行组合构建的双特异性抗体可招募T细胞接近肿瘤细胞,产生导向性作用,介导T细胞杀伤。另外相比CAR-T而言,双特异性抗体药物又具有剂量可控、用药周期灵活的优点,因此在肿瘤免疫治疗领域的应用也受到越来越多的关注。

    

       (3) 检测与诊断应用


       双特异性抗体可以被设计为一个特异性抗原和一个检测相关部分,作为交联剂使用。基于双特异性抗体的免疫分析技术已经应用于肺结核、乙型肝炎、非典型性肺炎的检测。由于具有快速、简洁、高灵敏的特点,双特异性抗体正在被用来开发各种类型的肿瘤的检测。而且也应用于免疫组化分析与放射免疫诊断,如图2所示。与单特异性抗体相比,双特异性抗体在简化诊断试验流程的同时能够减少假阳性反应。

图2 基于双特异性抗体的免疫测定

       (4) 运输工具


       双特异性抗体还可以作为运输工具,递送药物、放射性同位素标记、纳米颗粒等,在肿瘤位点富集药物,是一种新型的载体工具。


三、国内外企业的开发布局


       在双抗的开发制备方面,关键是拥有自己的结构和制备技术平台。业内有“单抗比靶点,双抗比平台”的说法。近年来,罗氏、强生、安进、辉瑞、施维雅、武田等跨国制药企业投入巨资,进行双特异性抗体的开发布局。以Roche为例,30%以上的大分子药物研发管线布局于双特异性抗体。不仅如此,Roche在内部开发自己的formats及扩充研发管线的基础上,还积极通过技术引进其他不同的formats,加强技术储备。


       国外制药巨头纷纷布局双抗,那么国内的双抗领先企业有哪些呢?不完全统计显示,目前国内已有友芝友生物制药、特瑞思、复星医药、先声药业、天境生物、康宁杰瑞、博生吉医药、岸迈生物、健能隆医药、天演药业、君实生物、信达生物、康众生物、丽珠、恒瑞等十余家企业在双特异性抗体布局(图3),这些企业开展丰富的国际合作,引进技术平台,进行战略互补,但产品都还处于早期阶段。

图3 国内制药企业的双抗布局


四、双特异性抗体药物的开发难点、要点


       双特异性抗体通过结构的改造,不仅应用于临床治疗,也可以应用于临床诊断、医学影像等领域,大大拓展了单克隆抗体的应用范围和空间,是单抗未来重要的发展方向,是中国生物药产业的未来力量之一。但也正是由于这种结构改造改变了天然抗体的本身的一些特征,因此在药动学性质、工艺开发、工业化生产等方面带来了新的挑战。


那么双抗的开发有哪些难点要点呢?


       (1) 结构设计

       尽管市场前景清晰明确,但基于应用的抗体结构设计无疑是双抗开发的难点之一。这就要求在开发之初,注意如何平衡和协调两个靶点的安全性和有效性、给药剂量和周期、与不同抗原表位的亲和力等方面,专利问题也需要提前考虑。特定的结构调整还需要后期严密的临床考察、积累和验证。


       (2) 技术平台

       现阶段开发的双特异性技术平台各具特色,目前已有数十种,但仍有不小的改进空间,需要不断地摸索和优化,开发出兼具成药性、生产工艺可行性和可放大性的平台技术,另外也应当考虑生产平台的通用性。引进国外不同特色的双抗技术平台的也是考虑措施之一。


       (3) 制备与产业化

       双特异性抗体结构特殊,基于功能所需的结构特征实现难度大,并且由于结构调整造成了分子稳定性、免疫原性、药动学性质的改变,分子制备与产业化较单克隆抗体要困难得多。这也是在开发初期就需要考量的内容。


五、展   望

       虽然近年来国家高度重视抗体药物产业的发展,积极投入研发资金,密集出台配套政策,引导产业快速发展,然而我们应该清晰地看到,国内生物药产业的国际竞争力仍然很弱,创新能力不强、核心技术偏少,研发靶点单一且重复性很高,生物反应器、纯化系统和工艺设备、原材料、试剂和培养基很大程度上依赖进口的问题非常明显,这就大大提高了我国抗体产业规模化生产的成本。在国内抗体上市品种缺乏的情况下,临床使用的抗体几乎都是国外进口,压缩了国产抗体药物的生存空间。我国新型抗体药物的快速发展还需要整个产业链的密切配合、分工协作。


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